读《欧盟GMP》-第一章

一、原则

公司生产的医药产品要确保符合其预期的使用目的，符合销售许可证的要求，避免因药品安全性、质量或药效方面的问题该患者带来风险。该质量目标需要公司高层承担起责任，同时是公司各部门、所有职员以及供应商和经销商共同承担起的义务。

公司需要设计并建立完整的质量保证体系，包含质量控制和GMP的贯彻事实，该体系需要以文件的形式做出明文规定，并对其进行有效监控。质量保证、GMP和质量控制是互相关联的。

质量保证体系中的所有部门必须有着充足能够胜任本岗位的人员，以及有适宜足够的厂房、设备和设施。

二、质量保证

质量保证包括影响产品质量的所有问题，是确保药品质量符合预期使用目的而进行组织管理的总和。公司的质量保证体系大于GMP规范，GMP规范是质量保证的基本保证。

质量保证体系对于药品应保证：

1.药品的设计与开发应按照GMP和GLP的要求进行；（GLP：药物非临床研究质量管理规范（Good Laboratory Practice, GLP）是药物进行临床前研究必须遵循的基本准则。其内容包括药物非临床研究中对药物安全性评价的实验设计、操作、记录、报告、监督等一系列行为和实验室的规范要求，是从源头上提高新药研究质量、确保人民群众用药安全的根本性措施。）

2.生产和控制操作应有明确规定，并采用GMP；（批生产记录、设备操作规程）

3.明确规定管理职责；（各岗位职责，并做好相应的岗位培训）

4.安排生产、供应和使用正确的原、辅、包材料；（销售订单/生产指令、供应商管理、物料入厂检验）

5.对中间产品进行必要的控制、进行其他任何过程控制和验证；（中间体检测、关键参数控制、均匀性验证）

6.按照规定的程序，正确地加工与核查成品；（工艺规程、产品质量标准、批生产和批检验记录）

7.质量授权人来批准产品是否放行销售，签发合格证前产品不得销售；

8.尽可能对药品贮存、销售及随后的处理做出满意的安排，以保证药品在货架寿命期内的质量；（产品的稳定性研究、销售管理规程、仓储温湿度验证）

9.建立自检和或质量审计程序，定期对质量保证体系的有效性和适用性进行评价。（自检、GMP认证、9000认证等）

三、药品生产质量管理规范（GMP）

GMP是质量保证的一部分，确保药品始终按照适合于其使用目的的质量标准进行生产和控制，并符合销售许可证的要求。

GMP设计生产和质量控制的基本要求：

1.所有生产工艺应有明确规定，根据经验进行系统的审核，并证明能够始终如一地生产出符合质量标准的药品；（工艺规程、批生产和检验记录审核）

2.应对生产工艺的关键步骤和工艺的重要变更进行验证；（工艺验证）

3. 提供所有GMP 必需的设施，包括：a. 资历合格并经过培训的人员（人员资质、培训档案）；b. 适宜的厂房和空间（厂区布局）；c. 合适的设备及配套设施（设备布局、设备3Q确认、仪器确认、环境相关设施等）；d. 正确的物料、容器和标签（来料检测、容器具管理、标签管理）；e. 经批准的程序和指令（文件管理、原始记录）；f. 合适的贮存设施和运输设备（仓库管理、运输管理）。

4.指令和程序应使用清楚明了的语言，并适用于所提供的设施；（SOP文件与现场设备操作要保持一直）

5.操作者应经过培训，以便按正确地按照程序进行操作；（人员培训档案）

6.生产过程中采用手工和/或记录仪填写记录，以证明已完成的所有生产步骤是按照确定的程序和指令要求进行的，产品达到预期的质量和数量。任何重要偏差都应详细记录和调查。（批生产和检验记录、设备运行记录、仪器使用记录、偏差调查）

7.采用合适的方式保存生产记录（包括销售记录），以便追溯各批产品的完整历史；（批记录保留至产品有效期后一年，由QA存档；销售记录由销售部保存）

8.应将产品销售（批发）中影响质量的风险减至最低限度；（产品质量风险评估）

9.建立从销售或供应渠道收回任何一批产品的系统；（产品召回）

10. 了解上市产品的用户投拆，调查质量缺陷的原因，并采取的相应的整改措施，以避免再次发生。（客户投诉管理规程）

四、质量控制

质量控制是GMP 的一部分，它涉及取样、质量标准和质量检验、机构、文件和放行程序，以确保进行必要的相关检验，在判定质量符合要求之前，物料不得使用，产品不得销售或供应。

质量控制的基本要求：

1.有适宜的设施、经过培训的人员和批准的程序，以便对原辅料、包装材料、中间产品、待包装品和成品进行取样、检查、测试以及必要时按照GMP 要求对环境进行监测；（QC管理和操作规程、物料入厂检验、洁净区环境检测）

2. 由质量部门批准的人员并使用已批准的方法对原辅料、包装材料、中间产品、待包装品和成品进行取样。（物料入厂取样检测、中间体及成品取样检测、取样授权书）

3. 对检验方法进行验证；（方法确认）

4.采用手工和/或记录仪进行记录，以证明规定的取样、检查和测试程序均已完成。详细记录出现的任何偏差，并进行调查；（样品相关台账、仪器使用记录、仪器校验记录、批检验记录、偏差登记）

5.成品应含有符合销售许可证规定的定性、定量要求的活性成分，应具有规定的纯度，包装在合适容器中，并正确加贴标签；（质量标准、包材相容性试验、标签管理）

6.记录应包括检查结果以及物料、中间产品、待包装品和成品依照质量标准进行检验的评价结果。产品评价包括对有关生产文件的审核与评价以及对偏离规定程序的偏差的评价；（成品放行/拒绝通知单）

7.任何一批产品在未经受权人按照销售许可证的要求审核并签发合格证之前，不得放行销售或供应；（质量授权人/转授权人批准产品放行）

8.原料有充足的对照品，产品应保留以便用于将来必须的产品检验，除产品的大包装外，产品保留最终包装形式；（对照品管理、留样管理）

五、产品质量回顾

应对所有获得许可证的药品，包括那些仅供出口的药品，进行定期或滚动式的质量回顾以证明所用工艺的始终一致性，起始原料和成品现行质量标准的适当性，并重点反映出变化趋势以及产品和工艺的改进。产品质量回顾一般情况下每年进行一次，并形成文件，应考虑到以前所作的产品质量回顾并至少应包括以下内容：

1.对产品中所使用的原辅料进行质量回顾，特别是那些由新供应商提供的原辅料；（包材信息、辅料信息、供应商信息）

2.对关键的过程控制和成品的检验结果进行质量回顾；（生产过程关键参数统计和趋势图；质量指标统计和关键指标的趋势图）

3. 对所有不符合质量标准的批次进行回顾；（不合格品统计）

4.对所有关键性的偏差或不符合项以及与之相关的调查、整改结果和预防措施的有效性进行回顾；（偏差统计：偏差编号、描述、原因、措施、关闭日期）

5. 对所有工艺或检验方法的变更进行回顾；（变更统计：变更编号、变更前后内容、变更关闭日期）

6. 对销售许可证变更内容的申报/批准/拒绝批准的情况进行回顾，包括第三国（出口国）申报的资料；（每年提交变更申报资料）

7.对稳定性监测结果进行回顾；（稳定性试验报告）

8.对所有与质量相关的退货、投诉、召回、调查进行回顾；（客户投诉/退货/召回统计：投诉/退货编号、事情描述、原因调查、整改措施、关闭日期）

9. 对以前整改措施的适合性进行回顾；（上年度质量回顾提到的整改建议实施评价）

10.对于新销售许可证和销售许可证变更，则对其执行情况进行回顾；（无）

11.相关设备和公用系统的验证状态，如暖通空调系统、水系统、压缩空气等；（设备、公用工程系统、空调系统验证情况）

12.已进行验证的设备清单和再验证的日期；（设备、设施、空调系统验证时间，验证有效期5年）

GMP的基本原则

基本原则有下列17点：

(1)药品生产企业必须有足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责；

(2)操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作；

(3)应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制；

(4)应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来替代批生产指令；

(5)所有生产加工应按批准的工艺规程进行，根据经验进行系统的检查,并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品；

(6)确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求；

(7)符合规定要求的物料、包装容器和标签；

(8)合适的贮存和运输设备；

(9)全生产过程严密的有效的控制和管理；

(10)应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证；

(11)合格的质量检验人员、设备和实验室；

(12)生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是安确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查；

(14)对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度；

(15)建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统；

(16)了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。

(17)对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的验证以证明是否可以达到预期的结果。

GMP十项基本原则

什么是GMP

Good Manufacturing Practices的缩写. 《药品生产质量管理规范》.

国家药品监督管理局为生产优良药品而制定的关于人员,厂房设施与设备,生产管理, 质量管理以及文件管理等方面的标准规则.

实施 GMP的目的:

将药品生产过程中的污染,混淆和差错降至最低限度.

GMP的实施赋予药品质量以新的概念,药品不仅应检验合格,其生产全过程也必须保证符合GMP的要求.

GMP认证:

国家依法对药品生产企业(车间)和药品品种实施药品GMP监督检查并取得认可的一种制度,确保药品的稳定性,安全性和有效性.

确保药品质量的稳定性,安全性和有效性的一种科学的,先进的管理手段.

国际药品贸易和药品监督管理的重要内容.

GMP的发展历史:

人类社会经历了几次较大药物灾难.

1962年,美国国会修改联邦药品化妆品法.

1963年,美国颁布世界上第一个GMP.

1967年,WHO-GMP第一版草案在第二十一届世界卫生大会通过.

1975年, 关于国际贸易中药品质量签证体制和WHO-GMP修订版同时被采纳.正式公布GMP.

1974年, 日本政府颂布GMP.

1988年, 东南亚国家联盟GMP准则发布.

1992年,欧共体医药产品GMP(EEC-GMP)公布.

1992年,相互承认药品生产检查的协定(PIC)药品生产质量管理规范(PIC-GMP)公布.

1980年,已有63个国家实施GMP.

我国GMP发展情况

1982年,中国医药工业公司制定了《药品生产管理规范试行本》;

1988年,卫生部 颁布了我国法定的 GMP;

1992年,卫生部修订版GMP颁布;

1999年6月18日,SDA(国家药品监督管理局)颁布《药品生产质量管理规范》(1998年修订).

GMP认证

1995年7月11日,卫生部《关于开展药品GMP认证工作的通知》下发,同年成立中国药品认证委员会.

1998年4月16日,SDA成立国家药品监督管理局药品认证管理中心(CCD).

GMP十项基本原则

1.明确各岗位人员的工作职责.

2.在厂房,设施和设备的设计,建造过程中,充分考虑生产能力,产品质量和员工的身心健康.

3.对厂房,设施和设备进行适当的维护,以保证始终处于良好的状态.

4.将清洁工作作为日常的习惯,防止产品污染.

5.开展验证工作,证明系统的有效性,正确性和可靠性.

6. 起草详细的规程,为取得始终如一的结果提供准确的行为指导.

7. 认真遵守批准的书面规程,防止污染,混淆和差错.

8. 对操作或工作及时,准确地记录归档,以保证可追溯性,符合GMP要求.

9. 通过控制与产品有关的各个阶段,将质量建立在产品生产过程中.

10. 定期进行有计划的自检.

原则1:明确各岗位人员的工作职责.

GMP要求每一岗位的人员都能胜任自己的工作.

我们能否胜任所承担的工作

是否具备了所在岗位应具备的知识和技能

能否保证第一次就能把工作做好,每一次都能做好

应明确自己的工作职责,掌握在自己的岗位上"应知应会"的内容.

制药技术和岗位的要求是不断发展的,需要不断地学习和培训.

GMP需要象我们这样的称职的员工:

原则2:在厂房,设施和设备的设计和建造过程中,充分考虑生产能力,产品质量和员工的身心健康.

厂房设施,设备设计,建造应满足的条件:

生产能力

产品质量

员工安全和身心健康

厂房设施,设备设计,建造应考虑的因素:

提供充足的操作空间

建立合理的生产工艺流程

控制内部环境

设备的设计,选型

原则3:对设施和设备进行适当的维护,以保证始终处于良好的状态.

厂房,设施,设备维护保养不当的后果:

引起产品返工,报废,不能出厂

投诉,退货,收回以及可能的法律纠纷

对企业形象的影响等

建立厂房和设备的维护保养计划并认真实施是非常重要的.

应制定书面规程,明确每一台设备的检查和维护保养项目,周期,部位,方法,标准等.

做好维护保养记录:每台关键设备均应有使用记录,清洁记录,维护保养记录,润滑记录等.

在出现可能影响产品质量的异常情况时,应在开始生产操作前采取应急处理措施.

原则4:将清洁工作作为日常的习惯,防止产品污染.

清洁是防止产品污染的有效措施.

药品生产对清洁工作的重视和清洁工作的挑战是永无止境的.

我们的目标是将清洁工作作为GMP生活方式的一部分.

应建立清洁的标准和清洁的书面程序.

在日常操作中应注意:

保持良好的个人卫生习惯

更衣,洗手;清洁消毒;患病报告休养.

严格遵守书面的清洁规程.

及时,准确记录清洁工作.

发现任何可能造成产品污染的情况及时报告

采取必要的措施,防止鼠虫的进入

定期检查水处理系统和空气净化系统

对生产废弃物进行妥善处理

对生产设备进行彻底的清洁

原则5:开展验证工作,证明系统的有效性,正确性和可靠性.

验证:证明药品生产的过程,设备,物料,活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动.

验证是一种有组织的活动.

通过验证可以证明药品生产的程,设备,物料,活动或系统确实能达到预期结果.

通过验证可以保证我们的生产过程能够始终符合预定的标准的要求.

当药品生产的每一个系统或过程均通过验证,我们就有充分的自信生产的产品的质量能够始终如一地符合质量标准的要求.而为了保持这种自信,我们就必须严格遵守经过验证的书面程序.

经过验证的过程,产生的记录才有意义.

空气净化系统验证

工艺用水系统验证

主要工艺设备验证

灭菌设备验证

设备清洗验证药液滤过及灌封(分装)系统验证

检验仪器验证

主要原辅材料变更验证

生产工艺及其变更验证

设备清洁验证

检验方法验证… …

原则6. 起草详细的规程,为取得始终如 一的结果提供准确的行为指导

习惯与程序

我们的生活由程序控制着.

每天早晨起床的程序

进入生产区的程序

日常生活和工作中所遵循的程序的主要区别:

是否形成书面文件

GMP的核心是为生产和质量管理的每一项操作(或工作)建立书面程序.

书面程序是保证符合GMP要求,操作(或工作)过程可控,结果一致的第一步,可以控制药品的生产和质量管理过程,将污染,混淆和差错的可能降至最低.

书面程序的六大功能:

标 准 化--规范行为

操作指示--新工作的培训教材及操作指示

操作参考--查阅

控 制--检查与评价

审 核--历史审核

归 档--证据,追溯

怎样起草书面程序

应保证其清晰,准确,易懂,有逻辑性

先描绘出操作(或工作)的流程

使用执行者能够理解的语言

用图表加强印象

注重包装

原则7. 认真遵守书面程序,以防止污染,混淆和差错.

确保生产操作符合GMP要求的最有效途径:

认真遵守书面程序的每一步要求.

操作过程中的"捷径"

书面程序中的方法可能并不是最佳或最有效的.

有经验的员工,可能会发现看起来节省时间,节约成本或操作更简单的方法.

怎样对待操作过程中的"捷径"

许多看起来是捷径的方法,潜伏着缺陷,长远看来会让我们付出代价.

书面程序的每一步操作都有其特定的目的和含义,或许对当前的操作并无意义,但可能是对其它操作的准备,检查或复核.

如果确实有很好的想法或操作方法可以改进操作(或工作),应向主管报告,由经过授权的人员,对变更或改进进行评价.

如果经证明确实是很好,有效的方法,才能批准对书面程序进行修订.

没有部门主管和质量部门的批准,我们的操作不能与书面程序有任何偏离.

牢 记

书面程序是保证产品质量的最有用的工具.

书面程序是经慎重考虑或验证后产生的标准文件,可以帮助我们获得始终如一的工作质量.

书面程序对有经验的员工和新员工同样重要.

书面程序是使我们的行为符合GMP要求的保证.

原则8:对操作或工作及时,准确地记录归档,以保证可追溯性,符合GMP要求.

记录的重要性

记录是将已经发生的事件或已知事实文档化并妥善保存.

GMP的要求

国家药品监督管理部门的检查内容

质量问题或用户投诉发生时调查的依据

保存准确的记录也是一种良好的工作习惯

记录的范围

物料管理的记录

厂房设施,设备管理与操作记录

生产操作与管理记录

质量管理与检验,检查记

销售记录

人员培训,健康检查记录……

记录的要求

建立记录的管理规程

操作(或工作)完成后应及时,准确地记录

应字迹清晰,内容真实,数据完整

应由操作人员亲自记录并签名

过程中的任何偏差应及时报告,处理和记录

不能写回忆录或提前记录.

原则6-8:回 顾

写好要做的

做好所写的

记好所做的

原则9. 通过控制与产品有关的各个阶段,将质量建立在产品生产过程中.

我们产品的缺陷通常是由污染,混淆和差错引起的.

实施GMP的目的就是通过过程控制,防止污染,混淆和差错,保证产品质量.

控制的主要环节:

物料的控制:采购控制;储存控制;检验控制.

设施设备控制:设计建造控制,验证,使用与维护保养控制.

生产过程控制:书面程序;原始记录;工艺参数;工艺卫生;独立复核;包装贴签控制;清洁清场.

检验过程控制

成品储存和销售控制:出厂前的检验与审核;储存控制;销售记录.

售后服务.

QA/QC只能检验或检查产品质量,而产品质量是在生产过程中形成的.

企业的每一位员工都对产品质量有直接的影响.

原则10:定期进行有计划的自检.

建立自检的书面程序,规定自检的项目和标准,定期组织自检.

自检完成后,作出自检报告:

自检结果

评价结论

改进措施及建议

日常工作的自检:

我是否接受了必要的教育,培训和技能训练,能够胜任本岗位的工作

我是否掌握了本岗位的"应知应会"

是否理解在产品质量中应承担的责任

我能否第一次就把事情做好,每一次都能把事情做好

我是否按记录的要求及时,准确地记录

执行的书面程序能否对我的工作给予明确的指导

我是否能够理解书面程序 能否严格遵守

我是否对执行的书面程序定期进行检查,保证其准确性和有效性

发现捷径或更好的操作方法时,我是怎样处理的

个人卫生是否符合要求 是否按要求更衣

设备,容器,用具是否按书面程序清洁 保证处于随时可用的状态

发现可能污染产品的异常情况是否立即报告

是否通过控制内部环境减少污染,混淆和差错发生的机会

是否按书面规程对设备进行检查,维护和保养

是否按要求记录设备的使用,清洁,维护保养和润滑情况 发现异常情况是否报告主管

GMP的延伸

Good Management Practices

工作质量管理规范

任职要求与培训

工作流程

工作标准

工作记录

工作计划与总结,评估