[中药饮片GMP对直接口服饮片车间的要求]

中药饮片GMP对直接口服饮片车间的要求

总的要求:直接口服的中药饮片的粉碎、过筛、内包装等生产厂房应符合30万级洁净区的要求。 具体要求:

一、洁净厂房与设施的管理:参照中药制剂GMP检查指南:1101;1102;1103;1301;1401;1501;1502;1503;1504;1601;1602;1701;1801;1903;2402;2701;2802。

1101 洁净室(区)的内表面是否平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。

1．检查洁净室(区)施工验收文件，有关材料材质是否符合规定。

2．检查现场，洁净室(区)是否符合规定。

1102 洁净室(区)的墙壁与地面的交界处是否成弧形或采取其他措施。

检查洁净室的墙壁与地面的交界处是否成弧形。如不成弧形，应有相应措施。

检查清洁规程、清洁记录、现场清洁情况等。

1103 洁净室(区)内是否使用无脱落物、易清洗、易消毒的清洁工具，其存放地点是否易对产品造成污染。不同洁净室(区)的清洁工具是否跨区使用。

1．检查是否有相关文件及记录，如清洗、消毒要求，使用、存放等管理规定。

2．检查现场；卫生工具及存放是否易对产品造成污染。

1301 洁净室(区)内各种管道、灯具、风口等公用设施是否易于清洁。

检查洁净区管道、灯具、风口等公共设施是否便于清洁，现场检查是否清洁。

1401 洁净室(区)的照度与生产要求是否相适应，厂房是否有应急照明设施。

1．检查洁净区竣工验收文件，主要工作室的照度是否为300勒克司，对照度有特殊要求的生产工序，是否增加局部照明或防爆设施。

2．检查厂房是否有足够的应急照明设施。

x1501 洁净室(区)的空气是否按规定净化。

1．根据生产要求，检查相应的洁净室(区)是否有洁净度检测合格报告，检测报告数据是否符合要求。

2．检查现场净化设备的运行情况，包括压差、温湿度表显示的数据是否符合要求。

3．必要时检查送、回、排风管示意图。

1502洁净室(区)的空气是否按规定监测，空气监测结果是否记录存档。

1．检查企业是否对洁净室的空气规定监测周期。

2．是否根据验证结果按规定期限进行监测，并记录。

3．监测结果和记录是否存档。

1503 洁净室(区)的净化空气循环使用时，是否采取有效措施避免污染和交叉污染。

1．检查洁净室是否为正压。

2. 回风是否经过滤和处理。

1504 空气净化系统是否按规定清洁、维修、保养并作记录。

1．检查企业是否根据空气净化系统的压差记录，规定初、中效过滤器清洗和高效过滤器更换周期。

2．检查是否制定空气净化系统清洁、消毒灭菌、维修、保养文件。

3．检查记录，是否按规定执行。

x1601洁净室(区)的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位是否密封。

1．检查洁净室(区)的连接部位是否有密封措施以及措施是否有效。

2．是否按规定进行日常检查并做记录。

1602 不同洁净级别的相邻区域／房间之间是否有指示压差的装置，静压差是否符合规定要求。

1．检查空气洁净度级别不同的相邻房间是否有指示压差的装置，指示的静压差是否大于5Pa，洁净室(区)与室外大气的静压差是否大于10Pa。

2．压差指示装置位置是否合理。

3．压差指示装置的量程精度是否符合要求。

1603 非创伤面外用中药制剂及其特殊制剂的生产厂房，其门窗是否能密闭，必要时有良好的除湿、排风、除尘、降温等设施。

1．检查生产厂房门窗是否能密闭。

2．是否有除湿、除尘、降温等相应设施。

1701洁净室(区)的温度和相对湿度是否符合药品生产工艺的要求。

1．检查洁净室(区)是否有温湿度计及记录，温度是否在18—26℃范围内，相对湿度是否在45％～65％范围内。

2．检查有特殊温湿度要求的中药制剂厂房的温湿度是否符合生产工艺要求。

x1801洁净室(区)的水池、地漏是否对药品产生污染，无菌操作的100级洁净室(区)内是否设置水池及地漏。

1．检查洁净室地漏材质是否不易腐蚀，内表面是否光滑、不易结垢；地漏表面是否加密封盖(一般为不锈钢)，且开启方便，是否有能防止废水、废气倒灌的液封装置。

2．洁净室内与回水管道相连的设备、卫生器具和排水设备的排出口以下部位是否设水封装置。

3．无菌操作的100级洁净室(区)内是否设置水池、地漏。

*1903 洁净室(区)与非洁净室(区)之间是否设置缓冲设施，洁净室(区)人流、物流走向是否合理。

1．检查洁净室(区)与非洁净室(区)之间是否设有缓冲设施。

2．洁净室(区)人流、物流出人口是否分开，走向是否合理。

2402 产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理难以避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风。非无菌药品空气洁净度级别相同的区域，产尘量大的操作室是否保持相对负压。

1．检查空气净化系统图，非无菌药品产尘量大的洁净室(区)经捕尘处理不能避免交叉污染时，其空气净化系统是否利用回风。

2．检查压差指示装置，产尘量大的操作室是否保持相对负压。

3．检查捕尘设施是否有有效的防止空气倒灌的装置。

2701 洁净室(区)内的称量室或备料室洁净级别是否与生产要求一致，是否有捕尘设施，有防止交叉污染的措施。

1．检查洁净室(区)内的称量室或备料室洁净级别是否符合生产要求。

2．是否有捕尘设施，是否有防止室外空气倒流的装置。

2802 生物检定、微生物限度检查是否分室进行，

无菌检定、微生物限度检查、微生物限度检查的阳性对照等是否分室进行。

二、更衣室和工作服的管理:参照中药制剂GMP检查指南:5101;5201;5203。

5101 更衣室、浴室及厕所的设置是否对洁净室(区)产生不良影响。

检查现场：

1．更衣室、浴室及厕所的位置是否适宜，设施是否齐全。

2．卫生设施是否对洁净区产生不良影响。

5201工作服的选材是否与生产操作和空气洁净级别要求相一致，且不得混用。洁净工作服的质地是否光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒物。

1．检查文件。

1．1不同生产操作和洁净级别的工作服选材是否适宜。

1．2不同洁净区的工作服是否明显区别，是否混用。

2，检查现场：检查工作服发放记录，是否专人保管。

5203 不同空气洁净级别使用的工作服是否分别清洗、整理，必要时消毒或灭菌，是否制定清洗规程。

三、厂房、设备、容器清洗规程,参照中药制剂GMP检查指南:4901;4902;4903。

4901 是否按生产要求和空气洁净级级别制定厂房清洁规程，内容是否包括；清洁方法、程序、间隔时间，

使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

4902 是否按生产要求和空气洁净级级别制定设备清洁规程，内容是否包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

4903 是否按生产要求和空气洁净级级别制定容清洁规程，内容是否包括：清洁方法、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁方法和存放地点。

检查文件：

1．是否制定厂房、设备、容器的清洁规程。 ．

2．内容是否符合要求。

3．项目是否具体、可操作，包括：清洁范围，清洁实施条件及程序，清洁所用设备、设施或器具，允许使用的清洁剂或消毒剂及配制方法，清洁、消毒频率与方法，清洁效果评价，清洁人，检查人等。

四、进入洁净室的人员管理,参照中药制剂GMP检查指南:5301;5302;5401;5501。

5301洁净室(区)是否限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量是否严格控制，对临时外来人员是否进行指导和监督。

1．检查文件。

1．1不同洁净级别的洁净室(区)的操作人员数量及进出手续是否有明确规定。

1．2对进入不同洁净级别的洁净室(区)的外来人员(服务、维修、检查指导)是否有批准、记录、监督、指导的规定。

2．现场检查。

2．1检查操作人员数量是否符合规定。

2．2检查外来人员进出记录及批准手续是否齐全。

2．3对外来人员是否进行监督指导。

5302 进入洁净区的工作人员(包括维修、辅助人员)是否定期进行卫生和微生物学基础知识、洁净作业等方面的培训及考核。

1．是否制定对有关人员定期进行卫生教育的规定。

2．检查企业是否有卫生培训计划、教材。

3．检查培训、考核记录及培训档案。

五、洁净室的消毒管理,参照中药制剂GMP检查指南:5501。

5501洁净室(区)是否定期消毒，消毒剂是否对设备、物料和成品产生污染，消毒剂品种是否定期更换，以防止产生耐药菌株。

1．检查文件。

1．1洁净室(区)消毒管理规程是否明确规定定期消毒时间，是否根据验证结果规定消毒周期。

1．2消毒剂的选择对设备、物料和成品是否造成污染。

1．3是否有消毒剂品种定期更换的规定。

六、水清洗: 参照中药制剂GMP检查指南:3401。

3401 纯化水的制备、储存和分配是否有防止微生物滋生和污染的措施。

1．检查文件。

1．1纯化水的工艺流程图和供水管网图。

1．2纯化水标准操作规程、过程控制规程，含取样和记录。

1．3饮用水、纯化水的内控标准。

1．4纯化水的水源是否符合饮用水标准。

2．检查现场。

2．1纯化水的制备是否符合要求。

2．2纯化水的储存是否符合要求。

2．2．1储罐是否密封，内表面是否光滑，顶部宜安装清洗喷淋装置。

2．2．2储罐是否有放空管，通气口是否安装有疏水性过滤器。

2．3纯化水的分配是否符合要求。

2．3．1分配系统的管路和有关部件是否保持倾斜并设有排放点，以便系统在必要时完全排空。

2．3．2分配系统的设计是否考虑安装各取样阀的位置。

2．3．3水循环的分配系统是否避免低流速，支管的长度是否小于其管径的6倍。

2．3．4储存与分配宜采用循环方式。

近年应用于中药提取分离中的高新技术有：超临界流体萃取法、膜分离技术、超微粉碎技术、中药絮凝分离技术、半仿生提取法、超声提取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶法、大孔树脂吸附法、超滤法、分子蒸馏法等 。 膜分离技术是近几十年来发展起来的分离技术，其分离基本原理是利用化学成分分子量差异而达到分离目的．在中药应用方面主要是滤除细菌、微粒、大分子杂质（胶质、鞣质、蛋白、多糖）等或脱色。该工艺与传统的醇流工艺比较省去了醇沉工艺中的多道工序，达到除杂的目的，仍然保持了传统中药的煎煮和复方配伍具有侵膏干燥容易、吸湿性小，添加赋形剂少，节约大量乙醇和相应的回收设备，缩短生产周期，减少工序及人员，节约热能等特点。

膜分离系统设备的技术特点：

世界先进的纳米膜技术材料，选择性分离强，对杂质分离彻底

大大减少溶剂的消耗，降低防爆等级，提高生产安全

常温浓缩，不破坏热敏性成分，可脱盐降灰份，同时节能降耗

料液以独特的错流式运行方式，无须添加助滤剂，可解决污染堵塞难题

纯物理过程，无化学反应，不改变药效成分

产品品质大大提高，可以减少服用量，降低不良反应

简化工序，缩短周期，提高生产效率

先进的组件化设计，膜材料更换方便，操作简单

自动化控制，设计在线再生清洗和排污，降低劳动强度，实现清洁生产

中药提取液精制浓缩设备适用范围：中药浸膏预浓缩、中药口服液浓缩、中药颗粒剂提高澄清度和溶解性、中药注射剂备用液精制、药酒、保健酒澄清 根据粉碎加工技术的深度和粉体物料物理化学性质及应用性能的变化，一般将细粉体和微细粉体分为10—1000μm（细粉），0.1—10μm（超细粉）和0.001—0.1μm的细粉一般采用传统的粉碎或磨粉设备及相应的分级设备等进行加工，这种加工技术称为磨粉；小于0.1μm的超微细粉目前还难以完全用机械粉碎的方法加工，需要采用其他物理，化学，方法进行加工；一般将加工0.1—10μ的超细粉体和相应的分级技术称为超细粉碎。

超微粉碎技术是利用超声粉碎、超低温粉碎技术，使生药中心粒径在5～10μm以下，细胞破壁率达到95%。药效成分易于提取也容易被人体直接吸收，这种新技术的应用，不仅适合于各种不同质地的药材，而且可使其中的有效成分直接暴露出来，从而使药材成分的溶出和起效更加迅速完全。中药有效成分的溶出速度与药物粉碎度有关，对不同粉碎度的三七进行了体外溶出度试验。结果表明三七药材45min溶出物含量和三七总皂甙溶出量大小顺序为：微粉>细粉>粗粉>颗粒。

中药超细粉化的研究开发刚刚起步，常用于一些作用独特的传统名贵中药，如西洋参、珍珠等的粉碎。这些滋补保健中药微粉化后可使利用率大大提高。 中药絮凝分离技术是将絮凝剂加到中药的水提液中通过絮凝剂的吸附、架桥、絮凝作用以及无机盐电解质微粒和表面电荷产生凝聚作用，使许多不稳定的微粒如蛋白质、锰液质、树胶、鞍质等连接成絮团沉降，经滤过达到分离纯化的目的。使用絮凝剂能在较大程度上保留有效成分，安全无毒，操作简便。絮凝剂有鞣酸、明胶、蛋清、101果汁澄清剂、ZTC澄清剂、壳聚糖等，但应用最广泛的是壳聚糖澄清剂。

中药提取现代方法的优点

中药提取物纯度高，操作简单，节能；提取效率高,生产周期短,易发现天然植物中新的活性成分,极少损失易挥发组分或破坏生理活性物质,无溶剂残留,产品质量高。