用药物安全浅谈生物制药的最新进展

生化药物指纹图谱研究可行性探讨.

生化药物取材于生物体，含有多肽、多糖、氨基酸的多种活性物质，为改善生化药质量控制的不足，制定出能鉴别真伪、评价优劣，监控质量稳定性、均一性的质量标准是关键。方法：经研究科学评价的指纹图谱是目前能有效分析复杂组分生物药物的先进手段。结果：通过对指纹图谱基础性研究，建立科学的检测方法能全面地系统地反映出药效组分的整体信息。结论：生化药物指纹图谱的是一个涉及多学科的系统研究，具有独创性和新颖性，对我国生化药物整体水平提高意义重大。 &Mg;R

生化药物是从生物体或其代谢分泌产物中分离、纯化所得的，用于预防、治疗和诊断疾病的生化活性基本物质，其中也包括用化学合成或现代生物技术制得的这类物质，生化药物重要基本特点，其一，是来源于生物体。其二，是生物体中的基本生化组成成分。这些生化基本物质主要包括；氨基酸、肽、蛋白质、酶及辅酶、多糖、脂质、核酸及其降解产物，均具有多种生物活性或生理功能[1～2]。 MAxU7~z5q/

国外生化药物的研究开发比较早，从上世纪三四十年代发展到现在，逐渐在向着安全性、规范化管理，精制纯化，高活性明晰成分生物工程手段制备方向发展。我国虽然开展生化药物研究比较晚，但由于我国是畜牧和饲养业大国，生化药原料作为食用动物屠宰加工组成，综合利用成本比较低，还由于生化药物易为人体所吸收利用、安全性好、疗效却确切，临床已应用比较广，国家非常重视，成立专门主管机构规划管理，并给与优惠政策扶植，特别是在现代医学、生命科学，以及生物技术的提高，推动了生化药物产业的迅速发展，生化药物科研和技术水平提高迅速，发展迅猛，研究和开发的生产品种非常繁多，仅在1998年以前，生化药物就达几百多种。但其中存在严重品种重复、相同品种标准不统一、疗效不确切等质量问题，造成了一些用药管理的混乱和事故的发生，国家药政主管部门对药物的质量提高非常重视，对全国生化药品品种在1998年就开始进行统一整顿和质量标准的规范，在2002年已全部完成。在确保安全、有效性和质量标准规范等方面有了很大提高。包括“注射用胸腺肽”、“脑蛋白水解注射液”“脑苷肌肽注射液”“骨多肽注射液”等近百种生化药物，目前广泛地在临床上使用，效果普遍良好。尽管如此，目前生化药物在生产和质量管理方面还存在之许多严重的问题，主要表现在以下几个方面： X"wajkS.

1．存在的问题 .ps|d|l-

1. 1材料没有严格的质量控制。 _xVV v4

生化药物原料其中所取材食用畜禽脏器来源目前比较混乱。市场经济使饲养业多元化发展，肉用畜禽的统一屠宰问题还很多，常规简单病害、病原体检疫都很难认真做到，出现的事故非常触目，“放心肉”问题已引起国家高度重视。由此取材的脏器组织的质量安全性存在严重隐患。另外肆虐全球的人畜共患疾病“禽流感”“疯牛病”“SARS”“口蹄疫”也引起国际的高度重视（4），由于国家没有制定药用动物脏器的检验标准和项目，目前各生化药品生产厂对外购来的畜禽脏器，直接加工生产，可以说是不进行任何检验检疫，对取材的肉用畜禽卫生检疫情况更不进行认证。另外现在饲养畜禽使用助长剂、兽药比较普遍，散养猪、垃圾猪现象也非常常见，由此而产生动物体内，特别是脏器中的污染物、病原体（5）（6），对于多直接进行体内注射的生化药品构成严重污染，安全隐患非常严重。国家曾责成中国药品生物制品检定所召开有关专内容研讨会制定相应的措施，加以控制此类问题。 $;.oyJ

1. 2产工艺不规范。 2PtDVT

目前国家药品标准收载的生化药物，特别是脏器提取的生化药物，多数品种都没有严格的原料取材、加工及成品生产工艺规定。特别是目前原料委托加工和半成品外购现象非常普遍，因此很难能确保组分比较复杂的生化药物产品的最终质量的均一性和可控性。另外在脏器加工、生产过程中的污染物，如重金属、有机溶媒残留等的监控，对可能存在病原体的灭活等关键生产环节都存在问题。也给生化药安全使用带来隐患（1）。 WixD>C

1. 3标准可控性不强。 /B2#j"8x

现已升入国家标准正在执行的生化药物质量标准中，多没有完全结合生化药的成分组成复杂的特点，还遵循化学药质量标准的技术要求，虽然借鉴国外生化药物（“脑活素”、“爱维治”）质量标准的优点，但仅是对主要药效组分进行粗略的定性和定量，多是对多种成分中的单一组分和单类化合物，如蛋白质、氨基酸、多糖等。例如采用HPLC、SDS-PAGE等方法进行蛋白质或多肽的的定性鉴别，仅能反映出主要标示主要药效成分等组分的相似性，虽然也增设有活性指标检测项，进一步验证生物活性，但都特异性不强，不能全面反映出多种有效成分功效特征的量化信息，不能达到真正意义上鉴别真假、评价优劣。 }dY<90yY%

特别是来源于动物脏器的生化药物，例如胸腺肽注射剂品种，组分中具有活性和功能的生化物质比较多，药效组成不是非常明确，往往受到原料、辅料、试剂、工艺等因素的影响，组分会发生变化，直接影响临床疗效和毒副反应的发生。只有对原料的来源和品质进行严格控制，并对原料的工艺进行严格的标准化，加强生产工艺的监控，半成品的严格检验，并规定有特异性、准确性极高的详细、快捷定性、定量检验项的成品质量标准，才能确保生化药产品的质量安全、有效、可控（3）。 uRK rsen

2.生化药物质量控制的关键是制定出能鉴别真伪、评价优劣，确保质量稳定性、均一性的质量标准。 DSmD/4D8

指纹图谱（Fingerprint Spectrum 或Fingerprint）主要借助现代分析技术，利用色谱或波谱技术获得被检测多组分物质的特征性图谱，它是一个综合信息的、可量化信息的鉴别手段，目前已广泛地应用于生物化学、分子生物学、基因组学等研究领域。国外特别将指纹图谱应用植物药物的标准当中，日本、美国、法国、德国等不仅仅将它用于植物药研究，还作为新药研究的重要指标进行评审。我们国家对指纹图谱的研究也非常重视，作为中药现代化的重要工作来进行促进，国家食品药品监督管理局，在2002年就明确规定所有申报中药注射剂的注册品种，必须申报相关的指纹图谱研究材料，其中包括中药原料、提取物、产品的三方面图谱，并且图谱的相关性必须进行科学的对比分析，结果一致，才有可能进行审批（7）。对中药质量的提高和规范起到了很大作用，收效显著，因此国家从政策和资金上都给与中药指纹图谱的大力支持，并作为国家中药现代化产业政策的重要工作加以推进。 UNq(

和中药取材于天然生物资源一样，生化药物特别是取材于动物脏器的生化药物，如胸腺肽产品，原料需经过冷冻、提取、水解、纯化等加工过程，所得终产品成分组成比较复杂，药理效应是所有活性成分综合作用的结果，因此比较适合采用能从整体性和模糊性进行比较的指纹图谱方法，来反映药物有效成分的特征性，同时也满足药物质量标准控制的专属性、重现性和实用性的法规要求。在对生化药物原材料取材动物严格检疫、所取脏器经病原体检查确保安全后，对提取物和半成品、成品采用指纹图谱的成分相似性的确认和监控，尤其是对不同批次、不同厂家的同品种的质量监控和评价，鉴别真伪和评判优劣指纹图谱非常适合。另外由于生化药物生产，主要是原料提取的生产工艺，对最终成品活性组份组成影响因素非常大。通过将指纹图谱纳入质量标准的检查项，加强质量标准的特异性和严格性，直接规范了产品的生产工艺标准化。能有效地确保产品质量的稳定性。 d@V;XC

到目前为止，国内外生化药生产和质量控制，还没有一种手段能够全面地综合地反映出生化药物复杂质量差异的方法，指纹图谱在国外生理学、病理学以及动物脏器提取物有一些研究（11）（12）（13）。发达国家药典对生化药物质量检测项中对指纹图谱没有明确规定，在生化药物领域指纹图谱的研究还是空白。借鉴指纹图谱在中药研究过程中所取得的经验，将指纹图谱的应用于生化药物质量研究和规范质量标准中，从原料提取、中间体加工、成品以及质量稳定性严格进行监控，全面确保生化药品的质量。将具有国际创新性和独立知识产权。还将能为我国生物化学药物的发展奠定理论基础。因此生化药物指纹图谱的研究和确定是提高我国生化药整体水平的关键，也是生化药物质量提升到国际水平与国际接轨的重要举措。 ]TQ)3=

2.1生化药物指纹图谱基础研究工作 sKnXo l

生化药物指纹图谱的研究和分析，是涉及分析化学、生物化学、生物分离技术、以及生理学、药理学、生物信息学等多学科交叉和综合应用的研究课题。所涉及研究学科领域比较广，需要进行的研究工作量比较大,将指纹图谱应用于生化药物生产的质量控制，是一个涉及许多生产质量管理因素问题的系统工程。借鉴中药指纹图谱研究经验，对生化药物的指纹图谱测定,必须是结合生化药物生物化学和活性的特点，以包含全部药效组分信息在内的整体质量特征的检测方法，是在生物活性和药理作用指导下，进行的有效成分分析和质量特征性研究，不从某个化学成分的构效关系和分子药理学的研究入手，而是从活性成分群或组的综合角度考虑，同时不局限于组成成分表面理化性质的研究，而是科学合理地对药效组分特征性进行标准化规定。完善相关的基础研究工作是开展生化药物指纹图谱的关键和前提。 obm|!

GMP是什么意思

中药提取物来源于天然中草药，采取生物酶解技术、超临界流体萃取技术、超声提取技术等现代生产工艺，按照与原药不同的比例纯化、浓缩、提纯而成。它既保留了原有药物成份结构的自然状态和生物活性，又保留了对人和动物无害和有益的外源性物质精华，实现了中草药原料的微量化和规范化，为养殖业实现绿色生产提供一条新的途径。以下兽用中草药提取物：抗病源微生物类中药：凡能抑制或杀灭病原微生物的繁殖，提高机体免疫力，均称抗病原微生物类中草药。以中药学理论又可分为清热药、解表药、泻下与逐水药、渗湿利水药、化痰止咳平喘药、理气消食药、理血药、祛寒药、祛暑药、开窍药、安神镇惊药、补养药、驱虫杀虫药、催情与催乳药等。一、清热药：凡性属寒凉而能清解热性病症的药物，叫清热药．清热药多具有泻火，燥湿，解毒，凉血及清虚热等功效。清热药又可分为以下几类：①清热降火药：该类药清热降火药的主要作用是清气分实热，适用诵于高热火盛所引起的里热壅盛、口渴喜饮饮、小侄小便短赤、肺热咳喘，口舌生疮、口色赤红，舌苔黄燥等病症。我单位可提供栀子提取物、胆汁、知母、苦地等提取物。②清热燥湿类药：该类药多偏于苦寒，苦能燥湿，寒能清热，故使用于湿热引起的口色赤红兼黄，舌苔厚腻，湿热黄疸，小便短赤，湿热泻痢，疮黄肿毒等症。我单位可提供黄连、黄芩、黄柏、茵陈、苦参龙胆草等提取物。③清热解毒类药：该类清热解毒药主要用于清解火热过盛引起的热毒或火毒。这类疾病多表现为高热不退，咽喉肿痛，疮黄疔毒，目赤肿痛，口色赤红，舌有黄苔等。我单位可提供金银花、连翘、大青叶、牛黄、板兰根、蒲公英、败酱草等提取物产品。④清热凉血药：该类清热凉血药多用于热入营血，或血热妄行所致的热痢肠黄，鼻血，尿血，等症。我单位可提供生地、白头翁、水牛角等提取物。二、解表药：凡具有发散表邪，治疗外感症的药物，叫解表药。表症患畜多表现为精神倦怠，被毛竖立，腰背拱起，恶寒发热，体表发热，有汗或无汗脉浮，苔白等症状。解表药物多数昧辛，具有发汗解肌的通性，但性有温、凉的区别，所以一般又分为辛温解表和辛凉解表两类。我单位可提供荆芥、防风、柴胡、菊花、野菊花、薄荷、薄荷脑等提取物。三、化痰止咳平喘药：凡能消除痰涎，缓解或制止咳嗽、气喘的药物，叫化痰止咳平喘药，在使用本类药物治疗痰多、咳嗽、气喘等病时，必须找出发病的原因，根据不同病情，适当配合其他药物。将本类药物分为止咳平喘药、化痰降气药、润肺化痰止咳药、清肺化痰止咳药四类。我单位可提供桔梗、杏仁、贝母、桑白皮、百合、冰片、甘草等提取物。四、理气与消食药：①理气药：凡有疏通气机，消除气滞和醒脾开胃功能的药物叫理气药，一般分为气虚和气滞两类。我单位可提供青皮、陈皮、枳壳等提取物。②消食药：凡能促进脾胃消化机能，导行积滞，用来治疗积滞不化所致的胃口不佳或食欲废绝，肚腹胀大，反胃吐食，大便秘结以及积滞等症的药物，叫消食药。我单位可提供神曲、山楂、麦芽等提取物。五、补养药：凡有滋养强壮作用，能补畜体气、血、阴、阳的亏损，治疗各种虚症的药物，叫补养药。西医认为此类药物具有调{调节免疫功能的作用。适用于久病体虚，身瘦毛焦，精神倦怠，耳耷头低，多卧少立，舌质绵软，脉细无力之症。我单位提供黄芪多糖、党参、丹参、山药、甘草提取物。六、驱虫杀虫药：凡具有驱除和杀灭畜禽体内外寄生虫的药物，叫驱虫杀虫药。我单位提供常山、青蒿、槟榔、贯众、榧子等提取物。我公司还可根据客户需要提取指定的单方药物和复合药物及复方中药颗粒冲剂。

GMP有多个释义，具体如下：

1、GMP：药品生产质量管理规范

GMP全称（GOOD MANUFACTURING PRACTICES），中文含义是“生产质量管理规范”或“良好作业规范”、“优良制造标准”。

GMP要求制药、食品等生产企业应具备良好的生产设备，合理的生产过程，完善的质量管理和严格的检测系统，确保最终产品质量（包括食品安全卫生等）符合法规要求。

2、GMP：开源数学运算库

GMP是The GNU MP Bignum Library，是一个开源的数学运算库，它可以用于任意精度的数学运算，包括有符号整数、有理数和浮点数。它本身并没有精度限制，只取决于机器的硬件情况。

3、GMP：德国GMP建筑师事务所

gmp是少数进行全方位设计的建筑师事务所之一，其对建筑项目从方案设计到施工建造直至室内装修全面负责。在国际上gmp是以机场建筑设计而开始闻名于世。

1975年柏林的泰格尔机场作为第一座驶入式机场被启用。这一创新设计在斯图加特机场及汉堡机场航站楼的出港和到港层面的设计建造中进一步得到了发展和完善。

4、GMP：保证最高价格合同

GMP（也被称为Guaranteed Maximum Price）是一种定价的赔偿金额限制，可以接收来自卖方的要求，以换取某种类型的商品或服务的购买。GMP合同，特别应用于建筑业中建筑公司（承包商）和企业（雇主或客户端）之间。

5、GMP：良好操作规范

GMP是“good manufacturing practices（良好操作规范）”的简称，即企业为生产符合食品标准或食品法规的产品所必需遵循的、经食品卫生监督管理机构认可的强制性作业规范。?

百度百科-GMP：良好操作规范

百度百科-GMP：保证最高价格合同

百度百科-GMP：德国GMP建筑师事务所

百度百科-GMP：开源数学运算库

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